РАЗРАБОТКА новых МЕТОДОВ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАД АЮЩИХ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ, В РЯДУ ПРОИЗВОД НЫХ ПРЕНИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ
http://whisfordst.ucoz.ru/news/3_3_l...2013-06-14-116
С.Г. Злотин, Г.В. Крышталь, Г.М. Жданкина, А.Г. Ко ноплянников.
1)Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского  РАН, Москва
2) Медицинский радиологический научный центр РАМН,  Обнинск


В 1950–1970 годы в Институте органической химии им . Н.Д.Зелинского РАН были разработаны отечественны е синтетические ранозаживляющие препараты изопрено идного ряда «цигерол» и «метапрогерол». Эти соедин ения, родственные витаминам группы А, обладают выс окой ранозаживляющей активностью и практически не  имеют вредных побочных эффектов. «Цигерол» произво дился в СССР до 1994 г. и широко использовался для  лечения ран, трофических язв, ожогов (в том числе  радиационных), послеоперационных нагноений и др.  «Метапрогерол» по результатам клинических испытани й был рекомендован как средство, стимулирующее вос становительные процессы в поврежденной сердечной м ышце у больных инфарктом миокарда. К сожалению, пр оизводство «метапрогерола» не было налажено, а про изводство «цигерола» было прекращено из-за нетехнологичности (использование щелочных метал лов и безводных растворителей) и низкой рентабельн ости существовавших в то время схем синтеза.

В настоящей работе, выполненной в лаборатории тонк ого органического синтеза им. И.Н.Назарова ИОХ РАН , предлагаются новые методы синтеза ациклических и зопреноидов с применением ионных растворителей и к атализаторов, так называемых «ионных жидкостей», о тличающиеся высокой селективностью и высоким выход ом продуктов. Показано, что алкилирование диэтилма лоната и этилацетоацетата галогенпроизводными ацик лических изопреноидов состава С5, С10 и С15 в сред е ионных жидкостей тетрафторборат [bmim][BF4] и гексафторфосфат [bmim][PF6] 1-бутил-3-метилимидазолия в присутствии депротони-рующих агентов К2СО3 и LiOH.H2O приводит к образов анию производных соответствующих пренилуксусных ки слот с выходом 54–70 %.

Взаимодействием синтезированных соединений с цикло гексил-бромидом и аминогалоидалканами различного строения  в системах [bmim][BF4] – КОН и [bmim][РF6] – КОН получены продукты исчерпывающего алкилирова ния СН-кислот – ключевые полупродукты в синтезе «цигерола » и «метапрогерола», других ациклических изопренои дов, имеющих родственную химическую структуру. При  этом применение [bmim][BF4] и [bmim][РF6] в качестве растворителей на обеих стадиях синтеза  существенно (на 15–25 %) повышает суммарные выход ы полупродуктов в расчете на коммерчески доступные  исходные соединения по сравнению с реакциями в об ычных органических растворителях. Преимуществами р еакций в ионных жидкостях являются также легкость  выделения продуктов и возможность регенерации ионн ого растворителя.

Синтезированные производные пренилуксусных кислот  были преобразованы в ранозаживляющие препараты «ци герол» и «метапрогерол» и их неизвестные ранее стр уктурные аналоги, различающиеся длиной изопреноидн ой цепи и природой заместителя в -положении к карбоксильной группе, с помощью реакци й щелочного гидролиза и декарбоксилирования (декар бонилирования). Выходы на завершающих стадиях проц есса составили 70–85 %.

В настоящее время в рамках проекта в Медицинском р адиологическом научном центре РАМН (Обнинск) на кл еточных тест-системах и экспериментальных животных изучается сп особность полученных соединений активировать реген еративные процессы в поврежденных тканях в условия х трансплантации стволовых клеток. В опытах исполь зованы мезенхимальные стволовые клетки, полученные  культивированием аутологичного костного мозга, кл етки, избирательно дифференцированные в направлени и кардиомиобластов, гемопоэтические стволовые клет и. 
 Результаты показывают, что «метапрогерол» и некот орые его структурные аналоги повышают эффективност ь трансплантации стволовых клеток различного типа,  обеспечивающей замещение поврежденных или погибши х клеток различных жизненно важных органов и ткане й (в частности, клеток мышцы сердца, головного моз га, легких, костного мозга и др.). Очевидно, что т акое действие препаратов реализуется через их возд ействие на «микроокружение» трансплантированных и  резидентных стволовых клеток.

В целом, в ходе выполнения проекта новые методолог ические приемы проведения реакций СН-кислот с алкилирующими агентами впервые применены  для получения «цигерола», «метапрогерола» и их стр уктурных аналогов. В результате разработаны усовер шенствованные схемы синтеза этих фармацевтических  препаратов и получены новые соединения, обладающие  ранозаживляющей активностью, в ряду производных п ренилуксусных кислот.

Мы выражаем благодарность Фонду содействия развити ю малых форм предприятий в научно-технической сфере за поддержку отдельных этапов ра боты (Гос. контракт № 2864р/5295).